Enfermedad de Parkinson

Tratamiento

A pesar de las intensas investigaciones, todavía no hay un tratamiento que prevenga de forma fiable la aparición de la enfermedad de Parkinson  (EP), detenga la progresión cuando se manifieste clínicamente o revierta el proceso degenerativo. Los esfuerzos de las investigaciones en curso parecen iluminar posibilidades prometedoras en el futuro próximo.

Aunque el tratamiento de EP ha cambiando durante estos últimos años, permanece anclado en:

• el tratamiento farmacológico de los síntomas de EP (véase la Tabla 6)
• el tratamiento farmacológico y, en los casos que no responden al tratamiento, el tratamiento quirúrgico de las complicaciones de los tratamientos sintomáticos
• el tratamiento farmacológico de las complicaciones no motoras y las comorbilidades de EP
• el apoyo físico, psicológico y social a las víctimas de EP y sus cuidadores.

Aunque las investigaciones para ampliar la eficacia y limitar o evitar las consecuencias adversas del tratamiento crónico han tenido cierto éxito en los últimos años, el agente ideal para detener o revertir el proceso degenerativo de EP permanece oculto. Una revisión reciente del tratamiento de la EP (Goetz y col., 2002) no encontró evidencias convincentes de las propiedades neuroprotectoras de ninguno de los tratamientos actuales (véase la Tabla 7).

Por lo tanto, los objetivos del tratamiento son: limitar al máximo las consecuencias de los síntomas motores de EP y evitar la complicación del tratamiento sintomático crónico. En general, sin embargo, el objetivo principal del tratamiento es conservar durante el mayor tiempo posible la calidad de vida de la persona con EP.

El logro de estos objetivos exige lograr el equilibrio de algunas decisiones claves, específicamente:

• cuándo debe comenzar el tratamiento activo
• qué agente o agentes utilizar en qué fase de la enfermedad
• si tomar procedimientos radicales y cuándo hacerlo.

En el tratamiento clínico de EP es vital que la persona con EP y sus cuidadores estén activamente comprometidos en todas las decisiones terapéuticas claves para lograr resultados óptimos. Por lo tanto, la primera prioridad es establecer una relación efectiva, sincera y de confianza con el paciente, quien necesitará comprender la importancia de su evaluación de los efectos del tratamiento y la enfermedad. La educación del paciente resulta imprescindible y corresponde al terapeuta brindar la información o las fuentes de información necesarias.

Inicio del tratamiento activo

El inicio de un tratamiento activo es tan crucial como cualquier otra decisión terapéutica que se haga durante el tratamiento de un paciente con EP. El inicio o no del tratamiento activo depende de cada paciente, su edad y ocupación. Es igualmente importante que, en esta etapa y durante todo el tratamiento, el paciente esté intimamente comprometido con la decisión y comprenda los puntos a favor y en contra además del grado de incertidumbre en el diagnóstico y el pronóstico a largo plazo.

El tratamiento de los individuos frecuentemente depende más del criterio clínico que de las evidencias de los estudios clínicos. Aunque frecuentemente se indican diferencias entre grupos de edad, es más importante considerar la edad fisiológica que la edad cronológica del paciente.

No hay evidencias convincentes de que el tratamiento temprano con cualquier fármaco retrase la progresión de EP, y hay pocas evidencias de que el tratamiento sea beneficioso antes de que los síntomas tengan consecuencias importantes en el desempeño y la calidad de vida de la persona con EP. Ante la ausencia de pruebas que evidencien lo contrario, es mejor dejar sin tratar la EP temprana pero revisarla periódicamente.

Inevitablemente, la enfermedad empieza a interferir en el desempeño de la persona y se necesita un tratamiento sintomático.

Tratamiento farmacológico

La levodopa, que sigue siendo el fármaco principal para el tratamiento prolongado de EP, es esencialmente un pro-fármaco; por sí mismo es inactivo, pero después de atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) se metaboliza a dopamina. Sin embargo, ésta se metaboliza fácilmente en la periferia (metabolismo de primer paso) y reduce gravemente la cantidad de levodopa disponible para el sistema nervioso central (véase la Figura 2). Asociada con una semivida muy corta, de 60-90 minutos, es muy difícil proporcionar un suministro fisiológico y relativamente constante de dopamina al cuerpo estriado.

Se han utilizado tres enfoques para tratar e incluso eliminar los ‘obstáculos’ inherentes a la dosficación repetida de levodopa:

1. suprimir una o más rutas metabólicas (metabolismo central o periférico).
2. utilizar una forma de levodopa de liberación controlada.
3. utilizar muchas dosis menores divididas. Este método puede generar dosis subterapéuticas, a menos que se aumente la dosis diaria total, y una pauta posológica que invite al incumplimiento terapéutico.

La levodopa cruza la pared intestinal mediante el sistema del transportador de aminoácidos L de cadena ramificada y aromáticos después de lo cual la mayoría se descarboxila en la periferia y deja muy poco al alcance de la circulación cerebral. Se ha calculado que sólo el 1% cruza realmente la BHE para alcanzar el cuerpo estriado. Por lo tanto, la levadopa se administra junto con un inhibidor periférico de la descarboxilasa, como benserazida o carbidopa, que inhibe la dopadescarboxilasa periférica y, como consecuencia, permite que mucha más levodopa llegue a la BHE y la cruce.

Aunque un inhibidor de la descarboxilasa ayuda a hacer circular la levodopa, un gran porcentaje de ésta todavía se metaboliza en la periferia (metabolismo de primer paso) mediante la ruta de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) (véase la Figura 2).

Aunque la levodopa sigue siendo el tratamiento más eficaz para los síntomas motores de EP, todos los pacientes tienen riesgo de sufrir complicaciones a largo plazo. Por consiguiente, los pacientes con EP de aparición precoz (EPAP), que tienen un riesgo especial de sufrir fluctuaciones de respuesta (91% después de 5 años, 100% después de 10 años), deben empezar con un agonista de dopamina con otras posibilidades más o menos destacadas en orden de preferencia (véase la Tabla 7). El tratamiento de pacientes jóvenes no debe iniciarse con levodopa.

Otros agentes para el tratamiento de la EP son, por ejemplo:

• agonistas de la dopamina
• inhibidores de la monoaminoxidasa-B (MAO-B)
• amantadina
• anticolinérgicos (si predominan los temblores)
• inhibidores de la COMT.

Agonistas de la dopamina
Los agonistas de la dopamina actúan directamente en los receptores  de dopamina del cuerpo estriado, con lo cual evitan la necesidad de conversión metabólica o de almacenamiento. Son, después de la levodopa, el tratamiento más eficaz para EP y, probablemente, el tratamiento inicial preferido en la mayoría de los casos. Actualmente hay disponibles seis agonistas de dopamina:

• bromocriptina
• cabergolina
• lisurida
• pergolida
• pramipexol
• ropinirol.

Evidencias de estudios sobre el agonista de la dopamina más nuevo, ropinirol, proporcionan la evidencia más contundente a favor de los agonistas de la dopamina como tratamiento de primera línea en las personas con EP. En una comparación de 3 años de ropinirol con bromocriptina (Korczyn y col., 1999), el 60% y 55%, respectivamente, de los pacientes completaron el período del ensayo con el agonista solo, y solamente un 3% de cualquiera de los grupos desarrolló discinesias. Las puntuaciones en las actividades motoras y de la vida diaria fueron superiores en el grupo tratado con ropinirol al final del estudio. Estos estudios muestran que la monoterapia con agonistas de la dopamina en los primeros años de la EP es práctico, seguro y eficaz y debe considerarse realmente como el tratamiento de elección.

La ventaja de los agonistas de la dopamina puede derivar de sus perfiles cinéticos, que normalmente muestran una semivida 4-5 veces más larga que la levodopa; esto conduciría a una estimulación menos variable de los receptores estriatales. Los agonistas de la dopamina también demostraron su utilidad como terapia complementaria en la fase terminal de EP reduciendo la dosis necesaria de levodopa, aumentando el tiempo ‘on’ y reduciendo las discinesias. No se ha determinado si una terapia de combinación con un agonista de dopamina y levodopa a dosis bajas podría retrasar o no la aparición de las complicaciones del tratamiento.

Finalmente, debe considerarse que puede utilizarse apomorfina administrada por vía subcutánea o bomba de infusión, especialmente en la fase terminal de la enfermedad, para tratar ‘off repentinos’. La apomorfina no se recomienda para la terapia inicial.

Inhibidores de la monoaminoxidasa-B
Estos fármacos mejoran el suministro de dopamina al inhibir la actividad de esta ruta metabólica. Dentro de esta clase de fármacos, la selegilina es el más administrado y estudiado. Aunque hay alguna evidencia que sugiere que la selegilina puede tener un efecto neuroprotector, éste no se ha confirmado clínicamente.

Por lo tanto, el uso de selegilina como monoterapia está, al igual que la amantadina, limitado en los pacientes más jóvenes con enfermedad precoz y sin síntomas discapacitantes. Deben evitarse dosis altas (>30 mg/día ya que la consiguiente inhibición de MAO-A puede conducir a interacciones dietarias y crisis hipertensivas (el ‘efecto del queso’). Deben utilizarse dosis normales de 5–10 mg/día, administradas preferiblemente a la mañana para evitar el trastorno del sueño.

Los inhibidores de MAO-B son útiles como terapia complementaria de la levodopa ya que pueden inhibir eficazmente el amplio metabolismo periférico de la levodopa, con lo cual permiten el mantenimiento de los efectos terapéuticos con dosis reducidas de lovedopa.

Amantadina
También indicada como un antivírico, el mecanismo de acción anti-EP de la amantadina es desconocido, aunque se le conocen propiedades anticolinérgicas y los informes indican que puede liberar dopamina de las neuronas  centrales, retrasar la recaptación de dopamina por las células neurales y bloquear los receptores NMDA.

En las personas con síntomas leves de EP, la amantadina sola puede mejorar los síntomas y se considera útil como complemento de la levodopa en la etapa terminal de la enfermedad. El efecto es modesto, pero puede disminuir todos los rasgos principales y las discinesias.

Anticolinérgicos
La EP conduce a un desequilibrio de acetilcolina–dopamina en el cuerpo estriado debido al suministro reducido de dopamina. Los anticolinérgicos (normalmente utilizados antes de la llegada de levodopa) pueden redirigir hasta cierto grado el equilibrio y mejorar los síntomas de EP, principalmente los temblores. No obstante, algunas personas muestran respuestas muy variables a la terapia anticolinérgica. Los anticolinérgicos deben evitarse en los pacientes ancianos debido a sus efectos secundarios, especialmente confusión y otros síntomas cognitivos.

Se han utilizado inhibidores de catechol-O-metiltransferasa
Los inhibidores de COMT, tolcapona (inhibición central y periférica) y entacapona (inhibición periférica) para aumentar la semivida de la levodopa. La tolcapona se ha retirado ahora de la mayoría de los mercados debido a una asociación con hepatoxicidad, pero está disponible en algunos países en concepto de prescripción personal. Los inhibidores de COMT no tienen ningún efecto como monoterapia y no deben utilizarse en combinación con la levodopa para disminuir los requerimientos de ésta, disminuir el tiempo ‘off’ y mejorar los síntomas motores.

El otro enfoque principal para mejorar la duración del efecto de la levodopa es el desarrollo de una formulación de liberación controlada (LC) de la combinación levodopa/dopadescarboxilasa. La formulación LC demostró que es tan segura y eficaz como la formulación estándar durante un peróodo comparativo de 5 años (Koller y col., 1999), y la puntuación de las "actividades de la vida diaria" del UPDRS favorecieron la formulación LC.

Continuación de tratamiento

Después del inicio del tratamiento, es necesaria la revisión regular para optimizar la terapia. Muchas personas con EP son capaces de modificar sus pautas posológicas para ajustarse mejor a sus propias situaciones y se debe fomentar estar relación siempre que sea posible.

Complicaciones del tratamiento

Dada la progresión lenta de EP, es inevitable que surjan complicaciones como:

• fluctuaciones de respuesta, incluidas las relacionadas con la dosis, fluctuaciones ‘wearing-off’ y ‘on/off’.
• hipotensión ortostática
• problemas gastrointestinales
• discinesias
• fallo del fármaco
• "congelación"
• inestabilidad postural
• trastorno de la marcha.

Fluctuaciones de respuesta
relacionadas con la dosis. Varios efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos pueden conducir a fluctuaciones de la respuesta a la levodopa, entre los que cabe mencionar los factores que afectan al vaciado gástrico, como acidez, anticolinérgicos y alimentos. Los cambios del sistema nervioso central relacionados con el tratamiento también pueden afectar la farmacodinámica de la levodopa. Pueden estar implicados factores como disminución del almacenamiento de dopamina en el cuerpo estriado, daño de las neuronas dopaminérgicas por los productos tóxicos del metabolismo de la dopamina o alteración de los receptores de la dopamina.

Agotamiento o ‘wearing-off’. Ésta es la fluctuación más frecuente y se caracteriza por períodos cortos de beneficio tras cada dosis de levodopa. Agotamiento o ‘wearing-off’ es un fenómeno regular y predecible vinculado con la degeneración del sistema nigroestriatal y refleja el grado de pérdida del sistema nigroestriatal de la dopamina.

Alternancia u ‘on/off’. Con el tiempo y una mayor degeneración neuronal, las fluctuaciones ‘wearing-off’ relativamente predecibles pueden dar paso al fenómeno abrupto e impredecible ‘on/off’, que se caracteriza por cambios repentinos e imprececibles entre los estados ‘on’ y ‘off’, junto con discinesias. Durante esta fase, las personas con EP pueden mostrar síntomas sensoriales, psiquiátricos y autonómicos. Pueden complicarse con dolor, parestesia, sudor, estreñimiento o disnea, generalmente durante las épocas de ‘off’. Las fluctuaciones ‘on/off’ parecen estar asociadas con una disminución del umbral de las discinesias.

El tratamiento de las fluctuaciones motoras puede implicar un delicado equilibrio de pauta posológica, dosis y fármacos. El objetivo es obtener el máximo efecto sin sobreestimulación, y lograrlo no es nada fácil.

Cuando el problema parece estar relacionado con la semivida, los agonistas complementarios de la dopamina pueden ayudar a suavizar las fluctuaciones y ajustar las dosis relativas del agonista; la levodopa debe dar un efecto óptimo con una tolerancia aceptable. Los inhibidores de COMT o la selegilina también demuestran ser útiles en controlar el fenómeno ‘wearing-off’ .

Hipotensión ortostática
La hipotensión ortostática es común en EP, y deriva de la enfermedad o su tratamiento, o de ambos. Aunque la mayoría de los medicamentos utilizados en EP pueden causar o exacerbar el problema, los agonistas de la dopamina tienen más probabilidades de causar hipotensión ortostática. Si el mareo típico al levantarse o ponerse de pie es leve, puede controlarse evitando los cambios repentinos de postura, de la posición supina a la erecta, mientras que también es seguro el uso de un soporte constante.

Si el problema es grave, puede usarse uno de los agentes farmacéuticos que suben la tensión arterial, pero éstos pueden causar efectos secundarios problemáticos en los ancianos con EP, como edema, síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva e hipertensión supina. La domperidona, el bloqueante periférico de la dopamina, ha demostrado tener efectos positivos en la hipotensión ortostática de personas con EP.

Problemas gastrointestinales
El estreñimiento debido a una menor motilidad intestinal secundario a la disfunción autónoma es una queja frecuente de las personas con EP. La mayoría de los medicamentos anti-EP pueden exacerbarlo así como también una dieta baja en fibra, la ingesta inadecuada de líquidos y la ausencia de ejercicio. Al corregir estos factores, debe aliviarse el problema. Puede considerarse el uso de laxantes, ablandadores fecales (p.ej., docusatos) o, en casos graves, enemas además de los agentes que aceleran el vaciado gástrico.

Las náuseas son también un efecto adverso de todos los agentes dopaminérgicos. La toma de levodopa con alimentos puede ayudar, pero este método también conduce a fallos del fármaco si se disminuye demasiado la absorción. Se ha encontrado que la domperidona es muy eficaz en el alivio de las náuseas en las personas con EP.

Discinesias
Las discinesias en EP pueden implicar movimientos involuntarios (distonía) o dificultad con movimientos voluntarios. Es un rasgo común de EP y puede estar relacionado con un tratamiento inadecuado o con la enfermedad en sí misma. La discinesia se asocia normalmente con picos en el perfil cinético de la levodopa, pero algunas veces puede producirse entre las fases ‘on’ y ‘off’ de las fluctuaciones en la respuesta.

Las discinesias inducidas por levodopa pueden dividirse en tres clases principales:

• discinesias ’on’: con movimientos distónicos, corea
• discinesias ’off’: posturas distónicas, especialmente de los pies
• discinesias difásicas: con frecuencia se manifiestan como un patrón de discinesia, al principio y al final del intervalo de la dosis de levodopa.

Las discinesias pueden mejorarse con pequeñas reducciones de la dosis de levodopa y con la adición de un agonista de la dopamina para ayudar a mantener el control motor. La amantadina también puede ser útil para reducir las discinesias y las fluctuaciones motoras. Las discinesias difásicas pueden responder a intervalos muy pequeños de administración que, en algunos casos, se logran solamente utilizando una preparación líquida de levodopa (casera) o con la infusión de levodopa o agonistas de dopamina, como lisurida o apomorfina. La cirugía (núcleo subtalámico y pálido) también puede ser útil.

Fallo del fármaco
Un fenómeno que normalmente aparece al mediodía o a la noche, el fallo de la levodopa, puede estar relacionado con un retraso del vaciado gástrico o con una absorción inadecuada. Pueden ayudar los agentes que mejoran la motilidad gástrica o los cambios en la dieta.

Congelación
Es un tipo de acinesia que occure en el estado ‘on’, pero con más frecuencia en el estado ‘off’, que implica dificultad para empezar a caminar o inmovilidad repentina cuando la persona está caminando o realizando una tarea. La causa es enigmática pero, con la ayuda de indicadores visuales, a veces indica una disfunción del circuito estriatal de la visión periférica. La congelación parece exacerbarse con el estrés. La apomorfina es útil y hay algunas sugerencias de que la amantadina puede ser también eficaz para aliviar la "congelación" en las personas con EP.

Inestabilidad postural
La inestabilidad es uno de los rasgos más comunes de EP avanzada y no responde a la levodopa. De hecho, la levodopa puede simplemente permitir a los pacientes caminar con el consabido riesgo de caerse. No hay ningún tratamiento eficaz para la inestabilidad postural; a los pacientes móviles con riesgo se les debe proporcionar un andador u otro dispositivo que minimice el riesgo.

Trastorno de la marcha
El caminar lento, arrastrando los pies es un rasgo frecuente de la enfermedad. El problema deriva de la asimetría al caminar, la persona con EP cambia regularmente su peso de un lado al otro. También puede haber problemas con el inicio de la marcha (duda al empezar a caminar) y, para aquéllos con inestabilidad postural, un mayor riesgo de caerse. Un medicamento óptimo es primordial, pero la fisioterapia puede ayudar a minimizar el problema al enseñar a la personas con EP técnicas que ayuden a controlar el cambio de peso y los problemas de inicio de la marcha.

Tratamiento no farmacológico

Las intervenciones no farmacológicas pueden ayudar a minimizar la minusvalía y mejorar la calidad de vida de las personas con EP y de sus cuidadores. Están mejor preparados como parte de un programa de tratamiento integrado por un equipo multidisciplinario que incluye:

• fisioterapeutas: para maximizar la capacidad funcional y minimizar las complicaciones secundarias a través de la rehabilitación del movimiento
• terapeutas ocupacionales: pPara mantener niveles óptimos de autocuidado, actividades de trabajo y entretenimiento el máximo tiempo posible
• logopedas: para ayudar con los trastornos del habla o disartria y disfagia provenientes de los transtornos en los músculos motores
• enfermeros/as de incontinencia: para los trastornos de la vejiga en EP avanzada
• dietistas:para minimizar la pérdida de peso que con frecuencia se observa en la enfermedad
• psicólogos: para ayudar en la evaluación de los síntomas psiquiátricos que pueden estar relacionados con la enfermedad o la medicación
• enfermeros/as especialistas en EP: para coordinar el cuidado y ofrecer un vínculo importante entre el paciente y el cuidador/familiar y la atención primaria y secundaria.

Cirugía
Las limitaciones manifiestas del tratamiento farmacológico prolongado de EP, junto con los avances en las técnicas quirúrgicas y el conocimiento de la anatomía del sistema nervioso central, han conducido al uso de la cirugía cuando los síntomas que no responden al tratamiento son discapacitantes. Algunos ejemplos de tales intervenciones son:

• palidotomía: para las fluctuaciones motoras y, en menor medida, para los temblores, problemas ‘on/off’ y discinesias, pero tiene poco efecto sobre los trastornos del equilibrio y la marcha. La palidotomía bilateral puede causar deterioro cognitivo y existe el riesgo de efectos en el campo visual
• talamotomía: disminuye los temblores, aunque con la talamotomía bilateral existe el riesgo de efectos adversos en el habla y la deglución que deben equilibrarse con los posibles beneficios
• estimulación cerebral profunda crónica (ECP): tiene efectos similares a la talamotomía, con la ventaja de que es reversible y los efectos pueden modularse a lo largo del tiempo y, ademças, permite la cirugía bilateral. Hay buenos datos a largo plazo sobre la reducción de los temblores con la ECP en la región VIM. La ECP en el núcleo Gpi puede reducir las discinesias, la acinesia y la rigidez y tiene efectos duraderos. La ECP en el núcleo subtalámico es un método relativamente nuevo, pero se ha realizado un seguimiento de 10 años en personas con EP sometidas a ECP. Pueden obtenerse efectos antiparkinsonianos sobresalientes que permiten reducir los fármacos en gran medida (aproximadamente un 50%) a lo largo del tiempo (The Deep Brain Stimulation for Parkinson’s Disease Study Group, 2001; Volkman y col., 2002).

Posibilidades para el futuro

Aunque todas las intervenciones actualmente disponibles abordan el alivio de los síntomas, se están realizando investigaciones intensivas con el objetivo de prevenir, detener o revertir la progresión de EP.

Nuevos tratamientos sintomáticos
Estos fármacos convencionales actúan sobre diferentes blancos que incluyen:

• antagonistas de adenosina A2A
• antagonistas opioides
• antagonistas NMDA.

Agentes neuroprotectores
Estos agentes tienen el objetivo de detener o ralentizar los procesos de muerte celular utilizando principalmente agentes farmacológicos para inhibir la apoptosis. Se ha sugerido que algunos medicamentos existentes para EP pueden tener dichas propiedades, pero hay muy pocas evidencias que lo confirmen. Los enfoques más nuevos incluyen:

• inhibidores de la cicloxigenasa 2
• factores neurotróficos
• inmunofilinas no inmunosupresoras.

implantes de células
La sustitución de neuronas a través del trasplante de células fetales y células madre se ha realizado clínicamente con resultados variables, pero con el éxito suficiente en unos cuantos casos para fomentar los esfuerzos para refinar y controlar el proceso. Se investigan activamente, entre otras, las siguientes técnicas: líneas celulares inmortalizadas y células precursoras neuronales.

Regeneración celular
Se sabe que los factores de crecimiento implicados en el desarrollo cerebral peri y posnatal permanecen en el cerebro  adulto, pero están inhibidos. Los procesos que pudieran suspender dicha inhibición están bajo investigaciones activas, porque son métodos para reemplazar los factores de crecimiento.

Terapia génica
Los cambios genéticos asociados con la muerte celular del sistema nervioso central ofrecen otra forma de evitar o parar los cambios degenerativos. Los esfuerzos investigativos incluyen métodos ex-vivo utilizando células autólogas y métodos in vivo utilizando vectores víricos o transferencia directa de plásmidos de ADN.