Enfermedad de Parkinson

Etiología

Patología

Se desconoce la duración de la enfermedad de Parkinson  (EP) presintomática, pero estimaciones extrapoladas de estudios de imágenes cerebrales sugieren 3–5 años. Sin embargo, los temblores, generalmente, un primer signo, se presentan sólo en el 75% de los casos y pueden ser transitorios. La EP con dominancia de temblores puede detectarse antes que las formas rígidas, acinéticas.

Los cambios patológicos de la EP implican la pérdida progresiva de neuronas  dopaminérgicas de la sustancia negra  y la pérdida progresiva de la proyección de sus procesos al cuerpo estriado, con lo cual, los procesos del putamen se ven más afectados que los del caudado. Las células del cuerpo estriado no se pierden ni dañan.

En los trastornos de Parkinson Plus (EP-Plus), las células del cuerpo estriado se ven también afectadas y también se produce la pérdida de procesos de la sustancia negra en varias estructuras cerebrales como putamen, caudado, protuberancia , tronco encefálico  y otras, segçun el tipo de trastorno de EP-Plus.

El daño neurológico en la EP y los trastornos de EP-Plus es solamente aparente y post mortem. Sin embargo, los avances tecnológicos en tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) y en tomografía por emisión de positrones (TEP), combinados con la elección correcta de los isótopos y la experiencia interpretativa, identifican cada vez más la actividad dopaminérgica in vivo en el cuerpo estriado y pueden distinguir entre EP y trastornos de EP-Plus. A pesar de esto, la tecnología y la experiencia son muy costosas y no están disponible en todos los sitios.

Los trastornos de EP-Plus producen síntomas de parkinsonismo, con frecuencia combinados con síntomas que son raros o desconocidos en la EP. Estos trastornos se distinguen de la EP y entre sí después de la muerte. En vida, su respuesta generalmente baja y muy variable a la levodopa y los agonistas de la dopamina los distinguen de la EP. La mayoría de las personas con EP a las que se ha confirmado patológicamente esta enfermedad responde de forma moderada a excelente a la levodopa, mientras casi una tercera parte de las personas con parálisis progresiva del sistema en el trastorno de EP-Plus responden de manera incompleta a la dopamina. Sin embargo, en la atrofia multisistémica del trastorno de EP-Plus, la respuesta a la levodopa puede ser inicialmente alta y mantenerse durante un período de tiempo.

El examen post mortem de las células de la sustancia negra de las personas con EP revela la presencia de cuerpos de Lewy en el citoplasma de la mayoría de las células en proceso de muerte. Al microscopio, el cuerpo de Lewy llena casi toda la célula. El origen, la composición y las implicaciones exactas de los cuerpos de Lewy permanecen inciertos, pero sabemos que contienen una proteína estructural de alfa-sinucleína y ubiquitina. Si conociéramos los cuerpos de Lewy con profundidad, quizás podríamos desarrollar un conocimiento amplio de la EP.

Patogenia

Algunas causas del parkinsonismo están firmemente establecidas, véase la Tabla 4, pero la causa raíz de la EP no lo está. Existen hipótesis sobre la causa de la EP, entre las que podemos mencionar:

• La EP es una forma acelerada de envejecimiento
• La predisposición genética es uno de los principales riesgos de la EP
• La EP se produce por la exposición del cerebro  a determinadas toxinas
• La EP se produce por la exposición crónica o aguda a algunos factores estresantes medioambientales comunes, todavía no identificados, que pueden actuar directamente o inducir procesos endógenos destructivos.

Envejecimiento acelerado
Los cuerpos de Lewy en la sustancia negra son característicos de la autopsia del cerebro con EP y tambiçen suelen estar en el cerebro de personas sin EP aparente. Por lo tanto, se ha sugerido que las personas con EP experimentan un proceso acelerado de envejecimiento (Adams y col., 1997).

Además, se ha observado la pérdida de aproximadamente 50% de las células pigmentadas en la sustancia negra del cerebro de personas que tienen 80 años y no tienen EP, mientras en el cerebro de las personas de la misma edad con EP se ha perdido aproximadamente el 85% de estas células.

Los patrones de pérdida neuronal también muestran diferencias entre el envejecimiento del cerebro normal y el cerebro con EP: la pérdida en este último se produce predominantemente en las regiones ventrales de la sustancia negra y, en el primero, predominantemente en las regiones dorsales de la sustancia negra (Gibb y Lees, 1994).

Sin embargo, puesto que la ubicación y velocidad de pérdida neuronal difieren entre el envejecimiento del cerebro normal y el cerebro con EP, parece improbable que la EP sea simplemente una aceleración del envejecimiento normal, aunque es innegable que el riesgo de EP aumenta con la edad.

Genética
Hay evidencias convincentes de un riesgo genético de EP, 2-3 veces más alto que lo normal entre los familiares de primer grado de los probandos con EP (Gasser, 1998). Schrag y col., observaron que 5 de cada 10 personas investigadas con aparición juvenil de la EP tenían antecedentes familiares de EP entre sus parientes de primer grado (Schrag y col., 1998). Los estudios por TEP de gemelos mono y dizigóticos mostraron mayor similitud de la disfunción subclínica en la sustancia negra en monozigotos (Piccini y col., 1999).

Un estudio amplio realizado en gemelos estadounidenses veteranos de la Segunda Guerra Mundial indica un riesgo aproximado del 50% de una causa genética en la EP de aparición precoz (EPAP). Es probable que algunas personas con EPAP tengan un factor monogénico importante; entre estas personas, el subtipo PARKIN+ tiene una evolución especialmente benigna, mientras que otras formas de EP genética son menos prometedoras.

Datos de Islandia sugieren que el riesgo de EP en hermanos de una persona con EP puede ser 6 veces más alto que lo normal a los 60 años y 12 veces más alto que lo normal a los 70. También se han detectado mutaciones genéticas específicas en algunos parientes, que predicen un alto riesgo de EP, pero la gran mayoría de los casos permanecen idiopáticos (Fundación Nacional del Parkinson, 2002). Las continuas e intensivas investigaciones sobre la genética de la EP pueden revelar finalmente sus raíces y una forma de controlar o prevenir su progresión, pero esa meta parece estar todavía algo lejos.

Toxinas
El ión MPP+, un metabolito de MPTP resultante de la oxidación por la monoamioxidasa B, es muy tóxico para las neuronas pigmentadas con melanima como las que se encuentran en la sustancia negra. La exposición a esta toxina conduce a una forma de EP que es casi imposible distinguir sintomáticamente, pero que difiere histológicamente ya que no se encuentran los cuerpos de Lewy característicos de la EP idiopática. Esta toxina se utiliza en primates para crear un modelo preciso de EP idiopática en humanos.

En la Tabla 4 se enumeran otras toxinas que pueden producir parkinsonismo. Sin embargo, a diferencia de MPP+, estas toxinas no dañan la sustancia negra, sino que afetan el globo pálido. La última toxina que se ha vinculado a la patogenia de la EP es la rotenona, que, al igual que MPP+, conduce a la muerte neuronal en la sustancia negra.

Mecanismos endógenos
La autopsia del cerebro con EP mostró tres cambios principales en la sustancia negra:

• evidencia de estrés oxidativo y disminución de glutatión reducido
• niveles altos de hierro total con tamponamiento de ferritina reducida
• deficiencia del complejo mitocondrial I.

La hipótesis del estrés oxidativo

El estrés oxidativo sigue cuando la producción de radicales libres supera la capacidad del cuerpo para eliminarlos. Los principales radicales libres son:

• radical aniónico superóxido
• peróxido de hidrógeno
• radical hidroxi
• óxido nítrico
• quinina.

El superóxido se reduce fácilmente hasta peróxido de hidrógeno, oxígeno y agua mediante enzimas como la superóxido dismutasa, catalasa y glutatión peroxidasa. Aunque el peróxido de hidrógeno no es por sí mismo especialmente reactivo, su reacción con metales como cobre y hierro genera radicales hidroxilo muy tóxicos que pueden dañar casi cualquier molécula biológica.

El cerebro es especialmente vulnerable al estrés oxidativo. Podemos mencionar los siguientes factores:

• el elevado requerimiento energético del cerebro
• el elevado consumo de oxígeno por el cerebro
• la riqueza del cerebro en ácidos grasos polinsaturados
• los elevados niveles de metales de transición (p. ej., hierro, cobre) presentes en el cerebro
• las defensas antioxidantes relativamente bajas del cerebro.

Hay que destacar que la oxidación de la dopamina puede generar quininas, peróxido de hidrógeno y radicales libres, que son eliminados normalmente por la vitamina E y la glutatión peroxidasa. Aunque el mecanismo trasciende el alcance de esta discusión, es posible que el tratamiento con levodopa pueda por sí mismo aumentar más el estrés oxidativo del cerebro, aunque esto no se ha demostrado in vivo.

El concepto de que los radicales libres pueden promover apoptosis se ha demostrado al exponer cultivos de células neuronales a condiciones características de trastornos como la EP o la enfermedad de Alzheimer (EA), que implican la muerte neuronal por apoptosis, como:

• disminución de glutatión
• inhibición crónica de la superóxido dismutasa
• fragmentos de beta amiloide
• isquemia
• dopamina.

Aunque hay evidencias considerables para apoyar la idea de que el estrés oxidativo puede estar detrás del proceso patológico en la EP, las evidencias en contra no son insignificantes. En la práctica no se han encontrado las características de la degeneración neuronal posteriores a la hipótesis de estrés oxidativo . Parece más probable que la EP tenga una base multifactorial que incluya varios de los factores de riesgo identificados además de otros todavía desconocidos.