Trastorno bipolar

Etiología

Qué ocurre en el cerebro?

Los dos circuitos neuroanatómicos principales que intervienen en la regulación del estado de ánimo son:

• el circuito límbico-talámico-cortical
• y el circuito límbico-estriado-pálido-cortical.

Una disfunción que ocurra en cualquier región cerebral relacionada con estos circuitos reguladores del estado de ánimo puede provocar un trastorno del estado del ánimo. No obstante, no está claro si una afección de estas áreas del cerebro  provoca la aparición de trastornos del estado de ánimo o si estos trastornos se ven afectados durante la evolución de la enfermedad. Es posible que las anomalías presentes en estos circuitos confieran una vulnerabilidad biológica que, al combinarse con factores del entorno, provoca trastornos del estado de ánimo (Soares & Mann, 1997).

Las principales áreas cerebrales que intervienen en el trastorno bipolar comprenden los lóbulos  frontal  y temporal  del prosencéfalo , la corteza prefrontal , los ganglios basales y partes del sistema límbico . El hipocampo  también puede tener una función en el trastorno bipolar desde el momento en que, en algunas personas, se ha relacionado este trastorno con cambios estructurales en esta área del cerebro. La corteza cerebral  interviene en los procesos del pensamiento y es posible que anomalías en esta parte del prosencéfalo influyan en las ideas negativas asociadas con los episodios depresivos del trastorno bipolar.

Estudios de imagen estructurales demostraron recientemente la existencia de una base neuroanatómica del trastorno bipolar (Manji & Lenox, 2000). Si bien los hallazgos no son tan coherentes como los aportados para la esquizofrenia, demostraron una disminución en el volumen total del cerebro. En términos específicos, el agrandamiento de los ventrículos  laterales y tercero y la disminución del volumen de materia gris  en algunas partes de las cortezas prefrontales orbital y media, el núcleo estriado ventral  y la corteza mesoisotemporal. Durante la depresión también se alteran la tasa metabólica y el flujo sanguíneo. La disminución del volumen cerebral se debe, en parte, a una disminución de la cantidad de neuronas  y células de la glía en las capas II y III del prosencéfalo de pacientes deprimidos. Se demostró que estas dos capas son importantes para el trastorno bipolar (Manji & Lenox, 2000).

Bioquímica

Los neurotransmisores  intervienen en la etiología de los trastornos del estado de ánimo, especialmente las monoaminas (noradrenalina, serotonina y dopamina) y la acetilcolina. Si bien hubo teorías simplistas que indicaban la presencia de un exceso de neurotransmisores durante el episodio maníaco y la disminución de éstos durante la depresión, esto no es en absoluto correcto. En cambio, es la efectividad del funcionamiento celular bajo la modificación y el control de los neurotransmisores lo que subyace a la etiología patológica de los trastornos del estado de ánimo.

El sistema colinérgico

En los eritrocitos de pacientes con trastorno bipolar se halló un nivel de colina inferior al normal, lo que indujo a los investigadores a pensar que en la fisiopatología del trastorno bipolar es importante el desequilibrio de la actividad colinérgica y catecolaminérgica. Las propiedades antimaníacas de los agonistas colinérgicos y la modulación de la sintomatología maníaca por la figostigmina, inhibidor de la colinesterasa, aportan evidencias que involucran al sistema colinérgico en el trastorno bipolar (Manji & Lenox, 2000; Muller-Oerlinghausen y col., 2002).

El sistema de la monoamina

La hipótesis de la monoamina en la depresión afirma que la depresión es causada por niveles reducidos de las monoaminas, noradrenalina, serotonina o dopamina, en el sistema nervioso central (Schildkraut, 1965). Si bien sabemos que este modelo simplista no permite comprender la etiología patológica de los trastornos del estado de ánimo, sigue siendo valioso para ofrecer al paciente una explicación sobre las bases bioquímicas de la desregulación del estado de ánimo.

Los estudios informan que la noradrenalina en plasma se reduce a niveles de gasto normal en reposo en los pacientes deprimidos con trastorno bipolar (Manji & Lenox, 2000). En los pacientes con manía, un aumento en la concentración de noradrenalina y de su metabolito, 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG), en orina y líquido cefalorraquídeo indica que el gasto de noradrenalina y MPHG es mayor en la manía que en la depresión, y pueden aparecer valores más altos en la depresión unipolar frente a la bipolar (Manji & Lenox, 2000). Las investigaciones también comunican que la alteración en la sensibilidad de los receptores  adrenérgicos a₂- y b₂puede tener una función en la etiología de los trastornos del estado de ánimo, posiblemente a través del aumento de actividad del autorreceptor a₂, lo que provoca la disminución de la liberación de noradrenalina (Delgado, 2000; Manji & Lenox, 2000). También se demostró que la densidad y afinidad de los receptores a₂ aumenta en el hipotálamo , la amígdala , el hipocampo y el cerebelo  en los suicidas deprimidos (Delgado, 2000).

El estudio de los receptores de serotonina aporta evidencias fundamentales del papel de la serotonina en pacientes con trastorno bipolar. Varios estudios mostraron un aumento en la densidad de los receptores 2 de serotonina en las plaquetas y el cerebro de pacientes deprimidos. Este aumento podría ser causado por una regulación por incremento para adaptarse a la dismininución del nivel de serotonina en la sinapsis. También se observó una disminución en la densidad de los receptores 1A de serotonina en diversas áreas del cerebro de pacientes deprimidos, especialmente en los que sufren trastorno bipolar (Delgado, 2000; Manji & Lenox, 2000).

Los estudios sobre la serotonina y el metabolismo de la serotonina mostraron una disminución en la concentración del metabolito de la serotonina, 5-ácido hidroxindoloacético (5-HIAA) en los pacientes que sufren trastorno bipolar, especialmente los agresivos y los que tuvieron intentos de suicidio. El triptófano es un aminoácido esencial del que depende la síntesis de serotonina. Al recetar triptófano a pacientes deprimidos se logra, en ocasiones, revertir el efecto terapéutico de la administración de un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y comenzar la recurrencia de la depresión. Por último, los estudios genéticos se diseñaron para investigar la relación entre trastorno bipolar y polimorfismos en el transportador de serotonina y la hidrolasa de triptófano, importantes moléculas que intervienen en los pasos clave del metabolismo de la serotonina (Delgado, 2000; Manji & Lenox, 2000).

Una de las razones más convincentes que apoyan el papel de la dopamina en el trastorno bipolar es el papel fundamental que juega en los circuitos de motivación por recompensa o incentivo. De hecho, la pérdida de motivación es una de las características clave de la depresión. El hallazgo bioquímico más coherente en la depresión es la disminución de la concentración de ácido homovanílico (AHV), un metabolito principal de la dopamina, en el líquido cefalorraquídeo (Manji & Lenox, 2000).

El papel que los agonistas de la dopamina juegan en la precipitación de la manía es un indicador de la función de la dopamina en la etiología del trastorno bipolar. Se ha postulado que las anomalías de la dopamina intervienen en la hiperactividad relacionada con los estadios graves de manía, mientras que la noradrenalina se relaciona con hipomanía, como se observa en el trastorno bipolar II (Manji & Lenox, 2000).

El eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (eje HPA)

El eje hpa  está compuesto por un circuito de retroalimentación que comprende el hipotálamo y las glándulas pituitaria y suprarrenal. Las hormonas que regulan el eje HPA son la corticoliberina (CRH), la arginina vasopresina (AVP), la corticotropina(ACTH) y el cortisol. El eje HPA interviene en la respuesta al estrés y hace mucho tiempo se considera que las anomalías de este eje están implicadas en los trastornos del estado de ánimo. Se estableció la relación entre un aumento en la actividad del eje HPA y estados maníacos mixtos, depresión y episodios maníacos clásicos (Manji & Lenox, 2000; Varghese & Sherwood Brown, 1999).

Sustancia P (SP)

La SP es un neuropéptido ampliamente distribuido en los sistemas nerviosos central y periférico. Comparte espacio con la serotonina en los rafes nucleares, con la dopamina en el mesencéfalo  y el cuerpo estriado, y con el GABA y la acetilcolina en la corteza. Tiene importantes efectos neuromoduladores. Por ejemplo, regula la liberación de acetilcolina en la corteza. Diversas observaciones indican que la SP puede tener una función en la etiología de los trastornos del estado de ánimo, como el hallazgo de neuronas con SP en las áreas del cerebro que intervienen en la etiología de tales trastornos, incluso en el locus ceruleus  y el sistema límbico. Estudios realizados en ratas también mostraron que la aplicación crónica de antidepresivos tricíclicos produce regulación por decremento de la SP en el sistema límbico. Incluso un estudio reciente mostró que los antagonistas del receptor NK-1, el receptor de la SP, tienen actividad antidepresiva y ansiolítica. No obstante, se requieren más investigaciones para lograr comprender perfectamente la función de la SP en los trastornos del estado de ánimo y descubrir los posibles beneficios terapéuticos (Lieb y col., 2002).

Disfunción del sistema de señalización

Los estudios realizados hasta la fecha no lograron identificar una acción común de los antidepresivos en el nivel de las monoaminas y sus receptores. Una hipótesis que está surgiendo indica que los antidepresivos modifican una vía que aparece después de la liberación de monoamina y unión al receptor (Duman y col., 1997).

Después de la liberación del neurotransmisor y la unión en la membrana postsináptica, aparece una cascada de señalización de mensajeros secundarios que, finalmente, provoca la respuesta celular. Se trata de una vía extremadamente compleja y se ha considerado que la disfunción de estos mecanismos de mensajeros secundarios influye en la etiología patológica del trastorno bipolar. Entre los agentes que intervienen en estas respuestas cabe mencionar: AMP cíclico, proteincinasas y fosfoinositol.

AMP cíclico y proteincinasa A

Existe evidencia de una alteración en la sensibilidad posreceptor del sistema generador de AMP cíclico (AMPc) en los trastornos del estado de ánimo mientras que la cantidad de receptores permanece inalterada. Las investigaciones sobre el sistema AMPc/proteincinasa A (PKA) indican que la concentración de unidades regulatorias de PKA en citoplasma es significativamente menor en las células de la corteza frontal, temporal, occipital  y parietal , del cerebelo y del tálamo  de pacientes con trastorno bipolar. Los estudios realizados también mostraron mayor concentración de fosforilación de Rap1, proteína presente en las plaquetas de pacientes con trastorno bipolar, estimulada por AMPc (Manji & Lenox, 2000).

La fosforilación de la proteína Rap1 se relaciona con las vías de señalización intracelulares del calcio. Se estableció la implicación de las anomalías de la señalización del calcio en el trastorno bipolar; los hallazgos muestran una alta concentración intracelular de calcio en las plaquetas, los linfocitos y neutrófilos de pacientes con trastorno bipolar. El calcio es muy importante en la mayoría de las vías intracelulares de señalización y en la regulación de la síntesis y liberación de neurotransmisores. La comprensión total de las anomalías en estas vías podría ser beneficioso para el tratamiento del trastorno bipolar (Manji & Lenox, 2000).

Factores neurotróficos

En los pacientes tratados con antidepresivos aparece una activación constante del sistema del AMPc en algunas regiones del cerebro. Esto provoca un aumento en la expresión del factor de transcripción "proteína de unión al elemento de respuesta del AMPc" (CREB), lo que provoca un aumento en la expresión de determinados factores neurotróficos derivados del cerebro en las neuronas del hipocampo y la corteza cerebral. Los factores neurotróficos específicos son esenciales para la supervivencia y el funcionamiento de neuronas específicas. Estas observaciones llevaron a crear una nueva hipótesis: la "teoría molecular y celular de la depresión".

La teoría molecular y celular de la depresión indica que la atrofia de las neuronas del hipocampo y la disminución de estos factores neurotróficos promotores de la supervivencia pueden estar implicadas en la depresión. Recientes estudios clínicos de imagen apoyaron la teoría anterior mediante la demostración de una disminución del volumen de una estructura cerebral determinada en el cerebro de pacientes deprimidos. Esta teoría también indica que los antidepresivos aumentan la concentración de factores neurotróficos esenciales para la supervivencia neuronal vía los sistemas de señalización de mensajeros secundarios (Duman y col., 1997; Duman, 2002).

Fosfoinositol y proteincinasa C

Determinados estudios eb pacientes con trastorno bipolar mostraron anomalías en el sistema de señalización del fosfoinositol/proteincinasa C (PKC) Un estudio demostró concentraciones significativamente mayores de 4,5-bisfosfato (PIP₂) en las membranas plaquetarias de pacientes en la fase maníaca del trastorno bipolar; también mostró que el nivel de PIP₂ aumentaba al pasar del estado eutímico al maníaco. Además, se observó que la actividad de la PKC plaquetaria era alta en los pacientes durante un episodio maníaco del trastorno bipolar (Manji & Lenox, 2000).

Proteínas G

Diversos estudios independientes mostraron un aumento en la concentración de la subunidad estimuladora (Ga_s) de la proteína G a en el cerebro de pacientes con trastorno bipolar, específicamente en la corteza frontal, temporal y occipital. Otros estudios indican que también existe un aumento en la presencia/actividad de las proteínas G en los leucocitos de pacientes maníacos no tratados, y en los leucocitos mononucleares de pacientes con trastorno bipolar, pero no en los de pacientes con trastorno unipolar. Actualmente, no existen evidencias indicadoras de que la mayor concentración de Ga_s sea producida por mutaciones genéticas; se indicó que podría ser causada por una alteración en cualquiera de las rutas bioquímicas que conduzca a la transcripción y traducción del gen Ga_s (Manji & Lenox, 2000).

Factores genéticos

Existe un componente genético ampliamente reconocido en la etiología del trastorno bipolar; estudios familiares múltiples mostraron que existe mayor prevalencia de trastorno bipolar en familiares de pacientes afectados por éste en comparación con controles sanos psiquiátricamente (Alda, 1997). El riesgo vitalicio de sufrir trastorno bipolar en los parientes en primer grado de consanguinidad de un paciente con trastorno bipolar es del 40%, del 70% para un gemelo monocigótico y del 5% - 10% para el resto de parientes de primer grado (Muller-Oerlinghausen y col., 2002). Existen algunas evidencias que indican que los trastornos bipolares I y II son subtipos genéticamente distintos. Sin embargo, la forma de trastorno bipolar de ciclo rápido no es genéticamente distinta de la forma de ciclo no rápido (Alda, 1997).

Las investigaciones indican que el patrón hereditario del trastorno bipolar es complejo y no-mendeliano. En el trastorno bipolar, las interacciones de múltiples genes y factores no genéticos confieren vulnerabilidad, y la impronta genómica, la herencia mitocondrial y los factores del entorno y el desarrollo tienen una función (Muller-Oerlinghausen y col., 2002; NIMH, 2000). Se han propuesto varias hipótesis sobre el origen de la transmisión genética en el trastorno bipolar, incluidos el modo de herencia dominante del cromosoma X y la hipótesis continua de Goldin y col., 1983, pero ninguna ha tenido un fundamento uniforme y constante (Alda, 1997).

Estudios genéticos moleculares revelaron la existencia de loci de genes probablemente relevantes para el trastorno bipolar. 18p11, 18q22, 4p16, 21q21 y Xq26. Sin embrago, no se identificaron genes específicos como experimentales para el trastorno bipolar. Esto se debe en parte a la dificultad para diferenciar este trastorno de otros trastornos psiquiátricos, lo que genera poblaciones heterogéneas de muestras. Los genes experimentales pueden comprender los genes del transportador de serotonina y receptores de serotonina, receptores dopaminérgicos, monoaminoxidasa-A, catecol-O-metiltransferasa, la isozima g1 de fosfolipasa C y la proencefalina hormonal (Alda, 1997; Muller-Oerlinghausen y col., 2002).